胆囊切除对结直肠癌发生的影响

结直肠癌已成为世界范围内影响公众健康第三大恶性肿瘤，据2015年中国癌症数据统计显示：结直肠癌发病率、死亡率在全部恶性肿瘤中均位居第5位，并且结直肠癌的发病率和病死率均保持上升趋势，其中新发病例37.6万，死亡病例19.1万。大部分结直肠癌由腺瘤癌变，从腺瘤到癌变的演变过程约10-15年，其组织形态的增生、腺瘤、癌变的各个阶段是一个多步骤、多阶段及多基因参与。由于胆囊结石的发病率也不断上升，胆囊切除作为治疗胆囊结石的最主要治疗手段之一，导致结直肠癌合并既往胆囊切除在临床上越来越多见。在《中国结直肠肿瘤筛查、早诊早治和综合预防共识意见》中明确把胆囊切除作为结直肠癌的危险因素，胆囊切除对结直肠癌的发生联系密切。
1、胆囊切除对结直肠癌发生的机制：
自从1978年首次报道胆囊切除作为结直肠癌发生的危险因素，可增加结直肠癌发病率，引起人们对两者之间关系的关注。国内外通过①流行病学研究；②尸体解剖资料分析；③回顾性的病例分析研究；④分子生物学研究；四个方面探索胆囊切除与大肠癌之间的关系。生理情况下胆囊的主要功能为分泌、浓缩、储存及排出胆汁，胆囊切除导致胆囊对胆汁的储存和浓缩作用消失，Oddi括约肌收缩力相对减弱，胆汁持续地进入肠道，导致肝肠循环次数增加，与肠道厌氧菌接触机会，增强了7a-脱羟化作用，导致次级胆汁酸增多；并且胆囊切除后患者进食后，短时间内不能满足消化，脂质消化吸收收到影响，使肠道内胆固醇、脂肪含量最高、纤维素减少，降低肠的蠕动、使粪便排出困难，导致粪便在肠道存储时间比普通人群更久，增加结直肠恶变危险性。
胆囊切除患者导致结直肠癌发病率增加与次级胆汁酸相关。可能通过以下几个方面致癌：①次级胆汁酸引起肠粘膜屏障受损，肠粘膜细胞形态及动力学改变，可能增加了肠道黏膜对致癌物的通透性和易感性，使肠道的免疫监视功能减弱，导致结直肠癌的癌变率增加。②高浓度的次级胆汁酸中可通过氧化作用引起肠上皮细胞DNA损伤，诱导畸形DNA合成，破坏基因组稳定性，增加结直肠癌发生的危险及侵袭性;③通过蛋白激酶导致细胞恶变其重要作用，增加癌组织对血管侵袭作用;④通过干扰细胞膜的结构使下游激酶激活，作用调控肠上皮细胞增殖、凋亡和存活，导致细胞癌变;⑤研究发现，次级胆汁酸可降低细胞间的黏附性，增强结肠癌细胞的增殖和浸润。
2、胆囊切除术后结直肠癌的临床特征：
因为胆囊切除导致次级胆汁酸升高的影响，与一般人群相比，胆囊切除术后结直肠癌有些不同的临床特点：①发病年龄方面：研究发现胆囊切除患者发生结直肠癌与年龄有关，大于60岁胆囊切除患者其发病率明显高于小于60岁患者，说明胆囊切除患者在高龄阶段患结直肠癌的危险性更高。对胆囊切除患者来说，肠道胆汁酸代谢紊乱对肠道黏膜累积影响越久，发生结直肠癌的风险越高。提示胆囊切除人群中，老年人更容易发生结直肠癌。另有研究通过对5573例胆囊结石和8187例非胆囊结石的资料分析发现胆囊切除与大肠癌的关系，结果提示：即使没有胆囊切除病史，高龄人群本身存在癌症高发的趋势，所以既往胆囊切除与结直肠癌的发生没有必然的联系。是否胆囊切除术后结直肠癌患者发病与年龄相关，仍需进一步研究证实。②性别方面：合并胆囊切除的结直肠癌患者女性比例更多。胆囊切除术后结直肠癌的女性患者比男性患者发病率更高的机制可能与女性激素有关。研究证明雌激素可促进胆固醇代谢，加速胆汁酸进入肠腔，并且在结直肠癌组织检出雌激素受体。孕激素可对胆囊壁平滑肌起松弛作用，导致胆囊壁松弛、收缩力降低、胆囊内胆汁酸淤积，这些可能是结直肠癌合并胆囊切除的女性患者比男性患者发病率更高的原因。但也有学者认为结直肠癌合并胆囊切除与非胆囊切除患者在性别无差异。③合并症方面：BMI、高血压、糖尿病在胆囊切除组的结直肠癌患者比例更多，同样考虑这些因素参与胆囊结石的形成、胆汁的浓缩、影响胆囊壁平滑肌收缩，从而导致胆囊切除发生率更高。④病变部位：目前认为多发生在右半结肠的原因与近、远端结肠胚胎来源不同有关，对致癌物质的敏感性不同，导致左右结肠发生肿瘤的易感性不同。右半结肠对胆汁酸更敏感。研究认为在右半结肠比左半结肠的次级胆汁酸浓度更高且7a-脱羟酶活性较高，存在明显的胆汁酸代谢差异，导致胆囊切除后右半结肠跟容易发生结直肠癌。
本文选自：刘勇等，胆囊切除和实体器官移植对结直肠癌发生的影响研究进展。
原文链接地址：胆囊切除术后结直肠癌患者的临床病理特征分析(wanfangdata.com.cn)